原料藥或制劑中有機(jī)溶劑的殘留量一般要求控制在幾個(gè)至幾千個(gè)ppm之間，屬于微量或痕量測定，與常量測定有著不同的特點(diǎn)。
殘留溶劑檢查方法的選擇對(duì)測定結(jié)果有著重要的影響，有時(shí)采用不同的方法測定同一個(gè)樣品會(huì)得到截然不同的結(jié)果。通過對(duì)zui近一段申報(bào)資料的審評(píng)，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在殘留溶劑的檢查方法尚不合理的情況下，若樣品的色譜圖中未出現(xiàn)溶劑峰，也未經(jīng)其它系統(tǒng)驗(yàn)證，研究者就簡單地作出樣品無該溶劑殘留的結(jié)論，進(jìn)而不將其殘留定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥檢所也不再進(jìn)行復(fù)核。針對(duì)這種情況，從審評(píng)的角度出發(fā)，就如何評(píng)價(jià)殘留溶劑檢查方法的合理性談自己的一些認(rèn)識(shí)，與各位業(yè)內(nèi)同仁交流。有機(jī)殘留溶劑檢查一般采用氣相色譜法，評(píng)價(jià)色譜系統(tǒng)的適用性和方法學(xué)驗(yàn)證資料遵循與液相色譜方法評(píng)價(jià)相同的原則，不再贅述。
與液相方法不同的是，氣相色譜有多種進(jìn)樣方式，殘留溶劑檢查常用直接進(jìn)樣法或頂空進(jìn)樣法。針對(duì)這兩種進(jìn)樣方法不同的特點(diǎn)，評(píng)價(jià)方法合理性的要點(diǎn)應(yīng)有所不同。對(duì)于直接進(jìn)樣法，應(yīng)著重評(píng)價(jià)方法的靈敏度和重復(fù)性。目前已普遍用毛細(xì)管柱取代填充柱，因?yàn)槊?xì)管柱的柱效高，其靈敏度也較填充柱大為提高。但由于毛細(xì)管柱直接進(jìn)樣的體積小，一般僅幾微升，即使提高供試溶液的濃度，對(duì)于測定極低的溶劑（如：苯、、1，2-二氯乙烷等）及對(duì)fid檢測器響應(yīng)低的溶劑（如：含氯的溶劑），其檢測限一般接近或高于，靈敏度難以滿足測定的需要。測定此類溶劑采用頂空進(jìn)樣法，對(duì)含鹵素的溶劑可改用電子捕獲檢測器（ecd）。進(jìn)樣量小也易造成進(jìn)樣重復(fù)性差，采用內(nèi)標(biāo)法較外標(biāo)法的結(jié)果更為準(zhǔn)確。頂空進(jìn)樣法是將大量樣品中的殘留溶劑富集在頂空瓶上層的氣體中，對(duì)絕大多數(shù)有機(jī)溶劑而言，靈敏度較直接進(jìn)樣法大為提高，但頂空進(jìn)樣系統(tǒng)中存在氣液兩相的平衡問題，對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性的影響因素增多。
評(píng)價(jià)頂空進(jìn)樣方法是否合理，應(yīng)著重關(guān)注以下三個(gè)方面：
（1）頂空進(jìn)樣條件：頂空瓶的平衡溫度和時(shí)間是zui重要的參數(shù)，根據(jù)溶解樣品的溶劑和待測溶劑的不同性質(zhì)，達(dá)到氣液平衡所需的溫度和時(shí)間可能不同，應(yīng)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為選擇的依據(jù)，但在申報(bào)資料中一般都未提及。判斷頂空條件是否適用，一般的規(guī)律是：頂空瓶的平衡溫度應(yīng)低于溶解樣品所用溶劑的沸點(diǎn)10℃以下，能滿足檢測靈敏度即可；對(duì)于沸點(diǎn)過高的溶劑，如dmf、dmso、聚乙二醇等，用頂空進(jìn)樣測定的靈敏度不如直接進(jìn)樣，不適宜采用頂空法；頂空瓶的平衡時(shí)間一般應(yīng)為30至60分鐘，才能保證氣液兩相達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡。
（2）供試品和對(duì)照品是否平行：由于供試品和對(duì)照品的液體部分狀態(tài)不*一致而造成的基質(zhì)效應(yīng)會(huì)直接影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性。采用標(biāo)準(zhǔn)加入法可以消除基質(zhì)效應(yīng)，但目前在國內(nèi)的申報(bào)資料中較少見到，其原因可能是方法較為繁瑣，且需要消耗大量的樣品，對(duì)新藥研發(fā)初期樣品量較少的情況或一些貴重的藥品不太適用。如果申報(bào)資料中提供了回收率數(shù)據(jù)，就容易判斷基質(zhì)效應(yīng)的大小，但由于目前對(duì)此沒有強(qiáng)制要求，大多數(shù)資料都未對(duì)回收率進(jìn)行研究。因此在評(píng)價(jià)方法時(shí)，至少應(yīng)要求對(duì)照品和供試品采用相同的溶劑溶解，且液體部分的體積應(yīng)*一致。（3）重復(fù)性：由于頂空進(jìn)樣法存在氣液平衡和氣體進(jìn)樣的問題，粗放度較大，中國藥典2005年版的要求是：內(nèi)標(biāo)法連續(xù)五次進(jìn)樣的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于5％，外標(biāo)法的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于10％；歐洲藥典則要求相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于15％，因此重復(fù)性應(yīng)密切關(guān)注。此外，無論是直接進(jìn)樣或頂空進(jìn)樣，都應(yīng)盡量使供試液中的樣品*溶解，否則當(dāng)殘留溶劑被包裹在樣品晶格中時(shí)就不能被檢測出來，可能造成結(jié)果與實(shí)際情況*不符。對(duì)溶解性差的樣品，可采用不揮發(fā)性酸或堿的溶液、高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑、混合溶劑等來溶解樣品，即使樣品在加熱的條件下可能被破壞，只要待測的殘留溶劑不被破壞（如：測定酯類溶劑不能采用酸或堿溶液，以免發(fā)生分解）且樣品的熱分解產(chǎn)物不影響測定，那么方法也是可以認(rèn)可的。如果確實(shí)有一些藥物采用上述條件都不能達(dá)到溶解，則可考慮采用充分研磨或超聲的方法破壞藥物的結(jié)構(gòu)，使其中的殘留有機(jī)溶劑釋放出來，當(dāng)然，這種情況下一般應(yīng)注意進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以確定方法的可行性。在國外藥典中，對(duì)殘留溶劑檢查的規(guī)定有所不同，其中以歐洲藥典對(duì)殘溶檢查的要求zui為嚴(yán)格，它建立了兩個(gè)極性不同的色譜系統(tǒng)，對(duì)色譜系統(tǒng)的選擇、色譜條件、溶液的配制方法、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、方法學(xué)驗(yàn)證等都作了詳細(xì)的規(guī)定，以保證樣品中所有的殘留溶劑都能被逐一的、準(zhǔn)確的檢測出來，避免發(fā)生遺漏的情況；根據(jù)樣品的具體情況選用其中一個(gè)系統(tǒng)測定后，還必須用另一系統(tǒng)加以驗(yàn)證，以保證結(jié)果的正確性。歐洲藥典的殘溶檢查方法看似繁瑣、呆板，但在其嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)格的框架下，結(jié)果的可信度、準(zhǔn)確度、專屬性、耐用性大大提高，值得我們研發(fā)者和評(píng)價(jià)者共同借鑒。