1月15日，學(xué)術(shù)期刊cell discovery在線發(fā)表了*生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所叢堯研究組與*上海巴斯德研究所黃忠研究組的合作研究論文“coxsackievirus a10 atomic structure facilitating the discovery of a broad-spectrum inhibitor against human enteroviruses”。
該工作解析了人柯薩奇病毒a10(cv-a10)成熟病毒和空心顆粒的原子分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)(達(dá)到2.84埃)，揭示了該病毒vp1疏水口袋中脂質(zhì)pocket factor的結(jié)構(gòu)。基于結(jié)構(gòu)信息篩選得到一種對人腸道病毒具有廣譜抑制效應(yīng)的化合物，促進(jìn)廣譜的人腸道病毒抑制藥物的研發(fā)。
手足口病(hand-foot and mouth disease, hfmd)在亞太地區(qū)的嬰幼兒中每年都有廣泛流行。在中國，每年約有上百萬嬰幼兒感染手足口病，嚴(yán)重影響兒童健康。手足口病主要由腸道病毒感染導(dǎo)致，人類腸道病毒有a、b、c、d四個(gè)種屬，來自a種屬的cv-a10是主要的致病原之一，常與其他致手足口病的腸道病毒共傳播，它引起的感染目前尚無有效的預(yù)防疫苗或治療藥物。
叢堯研究組與黃忠研究組密切合作，依托蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施的冷凍電鏡設(shè)施，解析了分辨率為2.84埃和3.12埃的cv-a10的成熟病毒和空心顆粒的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了cv-a10的疏水口袋和pocket factor的原子分辨率結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。通過與中科院上海藥物研究所朱維良研究組合作，在結(jié)構(gòu)信息基礎(chǔ)上進(jìn)行了針對此位點(diǎn)的高通量藥物篩選，并進(jìn)行后續(xù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，從四百萬個(gè)小分子化合物中成功篩選得到四個(gè)能在體外有效抑制cv-a10感染的化合物。其中化合物ica135對小鼠體內(nèi)的cv-a10也能起到抗病毒作用，且對人類腸道病毒的數(shù)種代表性病毒毒株都有抑制效應(yīng)，是極有前景的指導(dǎo)人類腸道病毒抑制藥物開發(fā)的先導(dǎo)化合物。該項(xiàng)研究解析了cv-a10病毒顆粒的原子分辨率結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了廣譜的人類腸道病毒抑制藥物的研發(fā)。
叢堯組博士陳進(jìn)寰，黃忠組博士后葉曉華、博士研究生張雪陽，及朱維良組博士研究生朱正誕為論文共同作者，叢堯與黃忠為論文共同通訊作者。該研究得到蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施的冷凍電鏡系統(tǒng)及數(shù)據(jù)庫與計(jì)算分析系統(tǒng)的大力支持。參與該研究的還包括普渡大學(xué)教授江文。該研究得到自然科學(xué)基金委、*、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(b類)和上海市科委等的資助。
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圖：人柯薩奇病毒cv-a10的原子分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析，及基于結(jié)構(gòu)篩選得到的對人腸道病毒有廣譜抑制效應(yīng)的化合物ic135
編輯點(diǎn)評
腸道病毒感染是導(dǎo)致手足口病的主要因素。它引起的感染目前尚無有效的預(yù)防疫苗或治療藥物。*通過解析冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并通過信息篩選得到一種對人腸道病毒具有廣譜抑制效應(yīng)的化合物，促進(jìn)廣譜的人腸道病毒抑制藥物的研發(fā)。
(原標(biāo)題：科學(xué)家解析cv-a10結(jié)構(gòu)并篩選得到人腸道病毒廣譜抑制劑)