干細(xì)胞研究的不斷發(fā)展，為治療多種疾病提供可能。ausbian干細(xì)胞專用培養(yǎng)基，富含各類營養(yǎng)成分，解凍后即可使用，方便快捷，高效實現(xiàn)干細(xì)胞擴(kuò)增。
血小板生成素(thpo或tpo)是維持造血干細(xì)胞(hsc)所必需的一類細(xì)胞因子，是巨核細(xì)胞分化和血小板產(chǎn)生的主要驅(qū)動因素。tpo和tpo受體(tpoor或mpl)的失調(diào)導(dǎo)致疾病狀態(tài)，功能喪失(lof)突變導(dǎo)致血小板減少和骨髓(bm)衰竭，功能獲得(gof)突變導(dǎo)致骨髓增生性腫瘤(mpn)的發(fā)展。此外，常見的mpn驅(qū)動突變，發(fā)生在jak2和鈣網(wǎng)蛋白中，分別通過與受體細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ecds)的相互作用導(dǎo)致mpl過度激活。
臨床上，tpo激動劑，包括小分子eltrombopag和romiplostim，已成為慢性免疫性血小板減少癥(itp)和嚴(yán)重再生障礙性貧血的關(guān)鍵治療方法。然而，誘導(dǎo)血小板生成是以增加hsc增殖和bm纖維化風(fēng)險為代價的，強(qiáng)調(diào)了解耦這兩種功能的迫切需要。此外，tpo是體外功能造血干細(xì)胞擴(kuò)增所必需的三種關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，并且今天仍在大多數(shù)新的臨床方案中使用，旨在增加造血干細(xì)胞擴(kuò)增以改善一系列惡性和非惡性造血疾病。然而，tpo誘導(dǎo)的hsc增殖仍然存在問題，tpo劑量是最佳hsc輸出的關(guān)鍵，而過度的hsc擴(kuò)增導(dǎo)致多系再生能力的喪失因此，平衡tpo-mpl信號是hsc維持和擴(kuò)展的關(guān)鍵因素。
基本的激活機(jī)制，tpo驅(qū)動的mpl單體鏈的同二聚化，直到近日才用單分子技術(shù)詳細(xì)描述。此外，受體、鈣網(wǎng)蛋白和jak2中的gof突變都通過共享的同二聚化機(jī)制激活mpl，但具有不同的作用模式，激活不同的下游信號通路，進(jìn)而驅(qū)動不同的生理結(jié)果，突出了該通路的可塑性我們之前已經(jīng)利用這種激活的多樣性，通過使用與mpl結(jié)合并差異激活的糖尿病體來操縱功能結(jié)果，開辟了開發(fā)偏倚mpl激動劑來解耦mpl的功能多效性的可能性。
盡管tpo-mpl-jak2軸仍然是治療干預(yù)的一個有吸引力的靶點，但結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的微調(diào)受體激活藥物的開發(fā)，如在其他細(xì)胞因子受體和g蛋白偶聯(lián)受體中所見，由于缺乏激活tpo-2×mpl復(fù)合體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)信息而受到阻礙。
近期發(fā)表在《cell》上的，一篇標(biāo)題為：“structure of the thrombopoietin-mpl receptor complex is a blueprint for biasing hematopoiesis”的文章，闡述了3.4 ?與兩個mpl ecds結(jié)合的tpo的冷凍電鏡(cryo-em)結(jié)構(gòu)，其中細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用清晰可見。這為通過降低低親和力相互作用位點來設(shè)計基于tpo的激動劑提供了藍(lán)圖。有趣的是，科研人員發(fā)現(xiàn)了幾種偏倚激動劑，它們以可調(diào)節(jié)的方式刺激細(xì)胞內(nèi)信號通路，并通過解偶聯(lián)tpo刺激的hsc擴(kuò)增和血小板產(chǎn)生來改變細(xì)胞結(jié)果。